研发前沿AI制药晶泰科技首个化合物专利公 [复制链接]

最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括RET（海正/晶泰），TRK（成都倍特），NLRP3（科伦），P2X3（豪森），ATX（恒瑞/海思科），CDK9（石药集团）

Selpercatinib(LOXO-)是首个被FDA批准上市的RET抑制剂，获批的三个适应症分别为：RET基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌，RET突变的转移性甲状腺癌，放射性碘难治性的晚期或转移性RET融合阳性的甲状腺癌。RET基因突变较为罕见，约占1~2%的非小细胞肺癌患者和10~20%的乳头状甲状腺癌(PTC)患者（RET融合）以及60%的甲状腺髓样癌(MTC)患者（RET点突变）；潜在市场容量有限。

海正最新公开的专利表明，其主要的改动在于把LOXO-中的叔醇片段变为杂环基/杂芳基取代、哌嗪取代改为酰基；晶泰科技的改动同样在叔醇位置，变成了氨基取代，或者含桥环/螺环/并环的醚取代，或者吡唑取代等。仔细对比专利的权利要求，发现晶泰的部分化合物落入了海正的通式里（海正的专利优先权在前），包括了活性较好的氨基取代化合物（如下图的实施例29）。不过，虽然海正的专利在这个位置其保护范围覆盖了氨基，但是没有具体的实施实例，该项权利要求可能不会被授权，下面就要看晶泰专利人员的了。没去查其他RET权利的情况，可能还有“专利打架”的情况出现。（注：根据sipop/wipo检索，WO为晶泰科技的首篇化合物专利，如有疏漏，请告知并修改）

BAY（LOXO-）是由LoxoOncology/Bayer共同开发的第二代TRK抑制剂，拟解决第一代抑制剂larotrectinib使用后产生的耐药突变问题。国内药企在开发这个靶点的时候一般直接参照二代抑制剂结构进行设计，同时解决野生型和突变型的问题。从化学结构上看，成都倍特药业公开的TRK抑制剂仅仅是在正大天晴专利分子上增加了氟原子。

由于结构太过接近，仅仅增加一个氟原子。因此，在专利文本中，成都倍特的研究人员多次强调产生了“预料不到的技术效果/显著提高”。化合物的相关测试结果是否有显著的提高呢？有兴趣的朋友找来原文看看便知。

BMS-是由Bristol-MyersSquibb开发的NLRP3拮抗剂，NLRP3途径对身体的先天免疫系统至关重要，它有助于识别细菌、病*以及组织损伤或代谢紊乱的其他信号。BMS-正在进行单用或与NivolumabIpilimumab联用治疗实体瘤的一期临床试验（NCT）。四川科伦博泰生物已公开多篇针对NLRP3靶点的化合物专利，在最新公开的这篇专利中，科伦博泰的研究人员把BMS-中的咪唑环打开，将三环骨架变成双环骨架。

P2X3受体是嘌呤类受体家族中的一员，是非选择性的配体门控离子通道；研究表明，P2X3受体在神经病理性疼痛敏化及信号传递中发挥了重要作用。Eliapixant(BAY)是由Bayer/Evotec开发的的P2X3拮抗剂，正在进行用于治疗子宫内膜异位症、慢性咳嗽、膀胱过动症等多种适应症的临床研究。江苏豪森药业已经公开了多篇P2X3拮抗剂的专利，在最新的这篇专利中，没有参考BAY的化学结构，而是参照Bayer专利WO中的分子，把线性的三环结构改造为L型的三环骨架。

BBT-是由BridgeBiotherapeutics开发的ATX抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。在年8月的2ndIPFSummit上公开了BBT-的临床前数据，跟同靶点的在研药物相比，具有成为best-in-class的潜质；在年1月，被FDA授予孤儿药资格认定。BBT-是由LegoChemBiosciences研究发现，具体结构暂未公开，BridgeBiotherapeutics公司获得了其全球开发的权益。最近先后公开了江苏恒瑞和四川海思科的ATX专利，都是以LegoChem的化合物为参照，优先权日仅间隔一个多月，估计都是看到被授予孤儿药资格后动手的。恒瑞的改动较大，增加了一个苯环成为双环骨架；海思科则成功找到了原研专利通式保护的“漏洞”，在二氢茚环上尝试了多种取代/并环。

AZ是具有高选择性的CDK9抑制剂，但是溶解度低，无法进行静脉给药，AstraZeneca的研究人员进一步优化得到AZD.

（图片来源：J.Med.Chem.）

石药集团中奇制药最新公开的CDK9抑制剂专利表明，他们没有选择成药性更优的AZD为分子设计的阳性化合物，而是选择了AZ。研究人员在AZ（Example33）的吡啶间位取代了氟原子或氯原子，从而突破了原研专利。石药集团的CDK9抑制剂SYHX最近获批临床试验批件，推测该临床化合物来源于最新的这篇专利。