作为热门的免疫检查点之一，PD-1是一种表达在活化的T淋巴细胞和其他淋巴或髓系细胞表面的抑制性受体。研究表明，PD-1的表达是恶性细胞逃避宿主免疫攻击的重要机理，目前PD-1抑制剂正在广泛应用于多种恶性血液病的治疗过程中。
FDA曾指出，应用PD-1抑制剂进行治疗的患者在接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）时需特别慎重。那么先前应用PD-1抑制剂的患者，接受allo-HSCT后有哪些需要特别注意的问题？让我们同高博医学（血液病）北京研究医院宋艳智医生一起，由2个病例出发，看先前应用PD-1抑制剂对allo-HSCT的影响。
病例回顾1：allo-HSCT后“复杂”的早期发热
患者1，女，3岁7个月，因“急性B淋巴细胞白血病（伴E2A-PBX1阳性）1年，复发半年”入院。
入院后予鼠源性CD19CAR-T免疫治疗，回输后30天E2A-PBX1首次阴性，劝移植未果，于是序贯CD22CAR-T免疫治疗，后E2A-PBX1再次复阳，予PD-1抑制剂（DAC+Nivolumab）联合奥拉帕利治疗，但E2A-PBX1持续阳性，最终决定移植。
患者1的移植方案
移植后第5天，患者出现发热，体温最高超过39℃，伴周身散在皮疹。血常规提示白细胞0.02×10^9/L，考量白细胞未植活，CRP、PCT结果无异常，GM实验阴性，血培养无细菌生长。但患者铁蛋白、细胞因子水平均升高，移植后早期发热，感染尚不能排除，先后使用多种抗真菌、抗感染药物联合甲泼尼龙1mg/kg进行治疗，但患者发热症状始终未好转，且体温最高超过40℃，退热药效果欠佳。
结合患者移植前的PD-1抑制剂使用史，我们决定增加激素剂量，移植后第8天起，甲泼尼龙增加至2mg/kg，并使用麦考酚钠、环孢素结合CD25单抗（巴利昔单抗）和甲氨蝶呤进行治疗。随后患者体温从高峰开始下降，皮疹也较前好转。
但此时，患者的铁蛋白、转氨酶和乳酸脱氢酶水平却开始快速升高。从移植的第11天起，我们再次增加激素剂量，甲泼尼龙增加至4mg/kg，并增加免疫抑制剂的剂量，随后患者体温明显好转，移植的第13天，铁蛋白、转氨酶和乳酸脱氢酶逐渐下降，白细胞和血小板植活。
患者1移植后免疫抑制治疗和体温变化曲线
患者1移植后免疫抑制治疗和关键临床指标变化曲线
患者1接受allo-HSCT后早期发热，抗感染治疗未见明显疗效。考虑患者端先前应用PD-1抑制剂，我们应用了“比较极端”的免疫抑制治疗方案，患者体温迅速好转，但肝功能出现异常，随后在免疫抑制治疗减量的过程中，患者未再次出现发热。移植后第45天，患者顺利出院。
患者1的诊疗过程
病例回顾2：allo-HSCT后“难以消停”的GVHD
患者2，女，11岁，因“确诊急性B淋巴细胞白血病3年9个月”入院。入院前曾在外院先后接受CD19CAR-T、CD19/CD22双CAR-T治疗均无效。入院后予以PD-1单抗治疗，未获得缓解；后予以人源化CD19CAR-T治疗，回输后出现持续高热和3级CRS反应，予以激素+芦可替尼治疗后好转。复查骨髓完全缓解，MRD阴性，后决定行allo-HSCT治疗。
患者2的移植方案
移植后第12天，患者出现剧烈腹痛，予以甲泼尼龙1mg/kg后好转。后白细胞、血小板植活，植活后出现轻度膀胱炎，适当减量免疫抑制剂后好转。移植后45天出院。
但在移植后7个月，患者突发剧烈恶心、呕吐，2天后伴剧烈腹痛、腹泻，无发热，再次入院。入院查CRP、PCT正常，粪常规正常，疱疹病*筛查正常，铁蛋白ng/ml，细胞因子IL-.8pg/ml，sCDpg/ml。初步考虑GVHD可能，遂予以环孢素结合甲泼尼龙治疗，但患者并未出现好转，且腹泻、腹痛症状进一步加重。
随后我们完善胃肠镜检查，提示EBV感染。考虑可能是EBV激活的GVHD，因此我们适当减少了患者免疫抑制剂的剂量，随后患者的腹痛、腹泻症状逐渐好转。
除了腹部症状外，在移植后1年5个月，患者于一次感冒后出现了全身大面积的红色丘疹，苔藓样变，伴脱屑瘙痒，予以他克莫司+甲泼尼龙+甲氨蝶呤，治疗后皮疹逐渐好转。3个月后，皮疹消退，遗留色素沉着。
患者2皮疹治疗前后对比
目前患者2的免疫抑制治疗已基本停完，仅维持每日的口服激素治疗。患者精神、活动正常，原发病持续缓解、MRD阴性状态。
患者2的诊疗过程
文献回顾
Blood上发表的一项回顾性分析纳入了39例应用PD-1抑制剂后行allo-HSCT的淋巴瘤患者[1]，研究中患者最后1次PD-1抑制剂应用距离allo-HSCT的中位时间为62（7~）天。
1、部分患者植活前发生无菌性发热
该研究显示，7例患者在移植后不久出现了持续的无菌性高热，并需要延长激素疗程；此外，这7例患者中部分发生了严重的肝功能异常，且一些患者可转变为aGVHD和cGVHD。
7例持续发热患者的临床特征（图源参考文献1）
2、增加严重aGVHD的发生率
经过中位数为12个月的随访后，该研究中患者2-4级、3-4级和4级aGVHD的1年累积发生率分别为44%、23%和13%，中位发生时间为27天，其中4级aGVHD发生了明显高于既往研究（4%）；cGVHD的1年累积发生率达41%。此外，尽管采用了降低强度预处理（RIC），仍有3例患者发生了严重的肝窦阻塞综合征（SOS）。
4例患者死于移植相关并发症，其中3例死于aGVHD，1例死于SOS。
3、OS、NRM和RI
研究数据显示，1年OS和PFS分别为89%（95%CI，74-96）和76%（95%CI，56-87）；一年内复发率（RI）和非复发死亡率（NRM）分别为14%（95%CI，4-29）和11%（95%CI，3-23)。
4、移植后免疫功能恢复
研究同时分析了其中17例患者的循环淋巴细胞亚群，结果显示，与未接受PD-1抑制剂治疗的同一时期在院的allo-HSCT受者相比，在allo-HSCT之前接受PD-1抑制剂治疗的患者具有相似的CD4阳性和CD8阳性T细胞免疫重建趋势。
先前应用PD-1抑制剂的患者与对照组的T细胞亚群免疫重建对比（图源参考文献1）
但值得注意的是，先前应用PD-1抑制剂的患者中，Treg的比例明显减少，并且表达PD-1分子的T细胞亚群明显减少。
5、供者细胞植入
研究数据显示，PD-1抑制剂不影响供者细胞植活，对于RIC预处理患者，可以较早达到完全供者嵌合。
移植第30天供者细胞植入评估
小结
我们经治的两例患者PD-1抑制剂应用与移植的间隔时间均为3个月。根据文献回顾，结合我们的诊疗实践经验，可见PD-1抑制剂应用后几个月行allo-HSCT仍有较大风险，PD-1抑制剂的影响可以持续到移植后很长一段时间。
由于循证医学证据有限，目前尚不能确定PD-1抑制剂是否能降低血液恶性肿瘤的复发率，可能因不同的病种而异。此外，移植后还需要注意EB病*感染的风险，完善临床评估以优化临床决策。
参考文献：
[1]MerrymanRW,KimHT,ZinzaniPL,etal.SafetyandefficacyofallogeneichematopoieticstemcelltransplantafterPD-1blockadeinrelapsed/refractorylymphoma.Blood.;(10):-.doi:10./blood--09-
专家介绍
宋艳智
高博医学（血液病）北京研究医院
高博医学（血液病）北京研究医院血液二科（移植技术）一病区，副主任医师。
具有10余年临床工作经验，长期从事异基因造血干细胞移植工作。擅长：异基因造血干细胞移植及各种常见移植合并症的处理。
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员。
McMaster大学健康信息研究中心Evidence-BasedResourcesRater。
作为通讯作者发表多篇SCI论文，最高影响因子12。
《CochraneDatabaseofSystematicReview》、《PlosOne》、《JournalofIntegratieveMedicine》等多个SCI收录杂志审稿人。
编辑
yueli
审核
宋艳智
