北京荨麻疹主治医院 http://m.39.net/pf/a_4629262.html在世界范围内，宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二大女性恶性肿瘤，其中我国所处地区为高发区之一，并且近年来其发病率一直呈升高的趋势。手术、放疗及药物治疗是宫颈癌的主要治疗手段。得益于抗血管生成靶向治疗的辅助应用，复发转移宫颈癌患者的生存质量已得到较大改善。近年来，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在诸多实体瘤中取得了突破性的进展，宫颈癌的免疫治疗亦方兴未艾，一些联用免疫治疗药物的临床试验正在开展当中，以期进一步提高一线方案的疗效。本病例患者因阴道不规则出血就诊，后诊断为宫颈鳞癌IB1期，手术及放化疗后约一年出现复发，根据患者病情变化，予以阿帕替尼+VP-16，阿帕替尼+白蛋白紫杉醇治疗。再次复发后，先予以2程卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼+VP16方案，后换用5程替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇方案维持治疗，并行2程替雷利珠单抗维持治疗，患者肿瘤标志物恢复正常，阴道残端未见肿瘤复发征。此次尝试取得有益结果，患者实现完全缓解，提示免疫治疗药物或是提高宫颈癌疗效的可行方向。
刘国臣医生
中山大学肿瘤防治中心妇瘤科主治医师，医学博士。本科毕业于中山大学中山医学院，博士毕业于中山大学肿瘤防治中心。现就职于中山大学肿瘤防治中心妇瘤科。擅长宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤的手术及化疗。以第一作者在JNCI、JournalofSurgicalOncology、GRP、Medicine等国外SCI期刊发表多篇专业论文。
病例信息
基本情况
患者34岁，G3P1A2，末产5年。
初诊及治疗
患者主诉“阴道不规则出血”；
-11就诊于外院，HPV16（+），TBS：HSIL；
阴道镜+活检：鳞癌；
腹腔镜下广泛全子宫切除+盆腔淋巴结切除+双侧输卵管切除术；
术后病理：宫颈中分化鳞状细胞癌，浸润深肌层，部分向上累及宫颈管及宫体下段的粘膜层及肌层，可见大量脉管内癌栓形成，未见确切神经侵犯，（右侧盆腔淋巴1/26）见小灶性转移癌；
术后“多西他赛+奥沙利铂”化疗4程，末次化疗时间-2-6；
-3~-04-19放疗，外照27次，后装3次。
诊断
宫颈鳞癌IB1期
治疗经过
第一次复发
-05-17外院复查SCC：2.5ng/ml；
PET/CT结果提示：左侧髂外血管旁软组织结节代谢活跃（11*7mm），膀胱下方阴道前方可疑结节影，轻度代谢活跃（12*15mm），以上不排除肿瘤转移灶可能；
-06前来我院就诊，确诊为复发性宫颈癌；
入组“紫杉醇与顺铂联合阿帕替尼对比紫杉醇与顺铂治疗IVB期、复发性或持续性宫颈癌的一项前瞻、随机对照、开放性II期临床研究”。随机至A组“紫杉醇与顺铂联合阿帕替尼”。
复发治疗
患者宫颈癌术后、放化疗后复发，非中央型复发。此类患者目前指南并无标准治疗方案推荐。患者入组临床研究，选用的“紫杉醇+顺铂”为一线标准方案。阿帕替尼作为小分子TKI，有类似于贝伐珠单抗的抗血管生成的作用，因此该研究试验组采用了该药联合TP方案。
二次复发及治疗
患者复发后一线含铂方案结束治疗不足一年，再次出现以腹膜转移为主的病情进展。宫颈癌患者有超过一半的患者表现为MSI-H/dMMR。因此对于这类患者，指南二线推荐PD-1抑制剂。而阿帕替尼+VP-16方案在国内小样本的临床研究中也表现出不错的疗效。因此该患者采用了这三种药物联用的非铂方案。
-08-05、-08-26行两程卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼+VP16方案，患者耐受良好，手足皮肤反应（2级），高血压（2级）。
卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼+VP16方案疗效欠佳，遂将VP-16改为另一种二线推荐药物白蛋白紫杉醇。而不同的PD-1抑制剂之间由于靶点覆盖区域不同，亲和力的差异，可以互相更换，因此，将卡瑞丽珠单抗更换为替雷丽珠单抗。该组合获得了长期的获益。而免疫治疗获益的患者，往往可以获得持久、稳定的获益。因此，后续该患者采用了替雷利珠单抗维持治疗。
疗效评价
第一次复发：-06-21~-08-30行4程阿帕替尼+TP方案，实现完全缓解，患者耐受良好，手足皮肤反应（2级），高血压（2级），呕吐（1级）。
复发治疗期间肿瘤标志物的变化情况。
-06-16复发治疗前CT影像显示（左图），阴道残端上方腹膜及左侧髂外血管旁前缘腹膜不均匀增厚，局部结节，考虑种植转移。-09-16复发治疗后CT影像显示（右图），阴道残端未见肿瘤复发征，胸、腹部未见明确病变。
第二次复发：-09-16~-12-15行5程白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗方案，患者耐受良好，骨髓抑制（1级）。
-01-05、-01-26行2程替雷利珠单抗维持治疗。
二次复发后联合免疫治疗期间肿瘤标志物变化情况。
与-06-04的CT影像（左图）相比，二次复发治疗后（右图），患者实现完全缓解，阴道残端未见肿瘤复发征，盆腔少量积液，腹腔未见明显异常。
治疗选择
本病例患者拒绝化疗且不同意进行BRCA基因检测，故为其选择免疫联合抗血管生成治疗，具体方案为Avastinmgq21d+替雷利珠单抗mgq21d。
病例小结
随着分子生物学与免疫学的发展，宫颈癌的免疫治疗已初见成效。对于传统手术、放化疗治疗不理想的进展期、转移或复发的宫颈癌患者，多项研究正在探索免疫治疗的安全性、效应性。在本病例的治疗过程中，患者二次复发后，经过5程替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇和2程替雷利珠单抗维持治疗，病情实现完全缓解，且不良反应可耐受。本病例提示，复发性宫颈癌的免疫治疗或大有用武之地。
专家点评
郑敏教授
中山大学肿瘤防治中心妇科肿瘤主诊教授、宫颈癌专业大PI，主任医师、博士生导师。医院协会肿瘤防治管理专业委员会肿瘤生物治疗学组常委，华南肿瘤学国家重点实验室学术委员会委员，广东省抗癌协会妇瘤分会委员，中国致公*广东省医疗卫生委员会委员，广东省中国医师协会妇产科盆底协会委员会委员，教育部回国留学人员基金评审专家，国家自然科学基金评审专家，广东省专项基金评审专家，广州市卫生局专家委员会评审专家，长期以来主持多项国家自然科学基金面上项目及省自然科学基金重点项目研究，开展卵巢癌和宫颈癌发病机制以及发病有关特异性分子标志物的研究工作。
本病例患者因“阴道不规则出血”入院求医，经阴道镜及活检后，确诊为宫颈鳞癌IB1期宫颈癌。手术及放化疗后约一年复发，为其选择阿帕替尼联合TP的治疗方案，并实现完全缓解。一线含铂方案结束治疗后不足一年，再次出现以腹膜转移为主的病情进展，根据指南推荐，采用卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼+VP16方案，但上述三药方案疗效欠佳，遂将VP-16改为白蛋白紫杉醇，将卡瑞丽珠单抗替换为替雷丽珠单抗。该组合令患者获得了完全缓解，肿瘤标志物水平呈持续下降态势，且不良反应可耐受。
病例思考
李新春教授
医院主任医师，中南大学妇产科硕士研究生，妇瘤三科副主任。湖南省预防医学会妇幼健康促进专业委员会委员、湖南省女医师协会理事、湖南省女医师协会老年女性盆底功能障碍防治专业委员会委员、湖南省健康服务业协会妇科肿瘤健康管理分会常务理事。擅长妇科各类良、恶性肿瘤的手术及妇科恶性肿瘤的放疗、化疗等综合治疗。包括：卵巢癌的手术、化疗及分子靶向治疗；宫颈癌及子宫内膜癌的腹腔镜微创手术；晚期宫颈癌、晚期子宫内膜癌及阴道癌的放化疗；外阴癌的手术及整形修复。现主持湖南省卫计委课题一项：腹腔镜手术分期在下局部中晚期宫颈癌中的临床应用。年荣获湖南省卫计委三等功。
近年来，免疫治疗作为一种新的治疗模式在黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌等患者中取得了良好疗效，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在其中更是大放异彩。就宫颈癌患者而言，免疫抑制剂单药治疗复发难治性宫颈癌具有较好的安全性，但总体缓解率偏低。因此免疫抑制剂联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合其他免疫检查点抑制剂被视为未来的发展方向。
多次复发的宫颈癌患者一直是临床医生最为头疼的一类，患者经济负担、身体耐受、心理压力等等都有可能成为压倒骆驼的最后一根稻草，替雷利珠单抗在本病例中的疗效让我们看到了更多的治疗希望，化疗+免疫+靶向治疗的模式也在近年来成为了许多患者的疗效突破口，临床试验的开展、精准的免疫检测或许在未来能够给医生指明道路，为更多患者带来获益。
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