现在有越来越多的证据证明膀胱癌是分子和临床病理学均存在异质性的疾病1。对于膀胱癌分子病理学的研究的深入，有助于发现特定的膀胱癌类型，也有助于药物的研发。
在突变谱系方面：膀胱癌通常具有染色体畸变，其特征在于可能影响几乎所有染色体的异常，缺失和扩增2。9号染色体上基因删失不仅在膀胱癌中存在，在尿路上皮增生也存在，这提示这种缺失发生在膀胱癌的早期阶段。TCGA数据表明，MIBC显示出高整体突变率，但是很多突变都是非驱动突变，很多的体细胞突变主要是由C：G→T：A在TpC二核苷酸处。膀胱癌的经常遗传改变包括TP53，FGFR3，PIK3CA和RB1基因中的突变3。膀胱癌也经常含有在膀胱过程中早期发生的体细胞TERT启动子突变致癌4。年CELL发表了TCGA关于MIBC的分子特征的分析5（图1）。
图1
TCGA分析了名MIBC的数据显示58个突变基因和几种遗传途径发生的频率高，但是鉴于异质性MIBCs的性质，还是需要有更大样本的验证。FGFR3/RAS途径可以在任何阶段在膀胱肿瘤中进行活化，但是是主要活跃于低等级的NMIBC。高达80％的NMIBC具有突变在FGFR3中，这与非侵入性乳头状癌复发的风险较高膀胱癌和pT1肿瘤有利的临床结果有关。FGFR3突变大约在10-20%MIBC患者中存在，大约有10%的膀胱癌患者存在RAS突变，并且与FGFR3突变互斥6。在PIK3/AKT/MTOR通路上，有22%的MIBC患者存在PIK3A突变，同时此类突变患者在接受膀胱根治术后预后较好。在许多MIBC病例中观察到PTEN的缺失或减少的表达，而AKT1和TSC1，并不经常发生突变。在TP53/RB1通路上，从TCGA的数据显示TP3的突变率为48%，MDM2扩增为6%，MDM2过表达19%。17%的MIBC患者存在RB1突变，而在RB1通路中作为负向调节因子的CDKN2A（p16），存在7%的突变和22%的缺失。以上的通路突变都可以在不同阶段影响膀胱黏膜，导致其癌变7（图2）。
图2
TCGA根据膀胱癌的分子特征将膀胱癌分为了以下5个类型：?luminal乳头状亚型（35%）生存预后最佳，病理以乳头形态为特点，具有FGFR3改变特征，包括FGFR3-TRCC3融合和SHH信号活化该亚型的CIS分数低，肿瘤相关细胞外基质和平滑肌水平低，突变负担低，低甲基化水平和高频率CDKN2A缺失。这些肿瘤表达高水平的miR-家族成员CDH1和ERBB2，但低水平表达miR-99a-5p和miR--5p。
?腔内浸润的亚型（19%）瘤高度表达EMT标志物并适度表达免疫标记（PD-L1和CTLA4）。
?鲁米那亚型（6％）表达高水平UPK1A，UPK2，KRT20和SNX31，并表现出伞细胞表型。
?基底鳞状亚型（35％）对应于先前定义的基底亚型，其与鳞状细胞分化和基底角蛋白表达相关，主要见于女性，并表达高水平的基础标志物（CD44，KRT5，KRT6A和KRT14），鳞状细胞分化标志物（TGM1，DSC3和PI3）和免疫标志物（PD-L1和CTLA4）。该亚型通常具有高的CIS评分，SHH信号丢失和TP53突变的存在。
?神经元亚型（5％）在大多数情况下缺乏神经内分泌形态，是所有亚型中临床结局最差的该亚型表达高水平的神经内分泌和神经元基因，具有高增殖特征并且具有大量的TP53和RB1突变。
图3
总结
近些年来对膀胱癌的分子生物学的研究，使得膀胱癌从一个知之甚少的异质性疾病变成一个具有不同分子特征的疾病。肿瘤的个体化治疗是基于不同分子通路的亚型鉴定，但是在膀胱癌研究中具体的治疗策略同分子亚型之间联系还未很好的被验证。所以以后应该会有很多的验证的研究进行。
参考文献
1.KnowlesetalNat.Rev.Cancer,15,25–41
2.SandbergetalAm.J.Med.Genet.2,,–.
3.RobertsonetalCell,,–.e25
4.AlloretalEur.Urol.,65,–
5.GordonetalCell.Oct19;(3):-.
6.KompieretalPLoSONE,5,e
7.KentaroCancers,10,
本网站所呈现的资料为专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症，仅供医疗卫生专业人士参考，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。
审批号：NP-TEC-.05-ValidUntil.05
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇